Betroffene leiden meist unter schmerzhafte sensible Mißempfindungen (Kribbeln, Brennen, Stechen). Paresen gehören nicht zu Krankheitsbild, klinisch findet sich meist ein distal-symetrisches neuropathisches Syndrom, der neurologische Befund kann aber auch unauffällig sein. Die Ursache ist häufig nicht zu klären (idiopathisch), ein Diabetes mellitus, ein chronischer Alkoholabusus, eine HIV-Infektion, eine Kryoglobulinämie (essenziell oder HCV assoziiert), eine Vaskulitis, ein Sjögren-Syndrom, die Zoeliakie, eine Hypothyreose, eine Amyloidose oder ein M. Fabry kann ursächlich sein.

Die Diagnose wird durch eine Biopsie am Unterschenkel aus nicht erkrankter normaler Haut gestellt (3-4 mm Stanzbiopsie nach Lokalanästhesie 10 cm oberhalb des Malleolus lateralis). Das Präparat wird anschließend in spezieller Fixierung an ein Speziallabor versandt.

Ausgezählt werden alle Nervenfasern, welche die epidermale Grenzschicht kreuzen. Bei der SFN ist die Dichte der intradermale Nervenfasern reduziert.